Tumore al seno triplo negativo: la speranza di terapie mirate

Approfittando del metabolismo alterato di una cellula cancerosa che guida la sua crescita incontrollata, i ricercatori della Principessa Margaret si stanno concentrando su questi cambiamenti molecolari per aiutarli a sviluppare bersagli farmacologici più precisi per uno dei tumori al seno più mortali.

L’importanza delle cure mirate

Il cancro mammario, come molte altre forme di neoplasie come quelle al colon-retto, al pancreas, ai testicoli, all’ovaio e al polmone, sono curate tramite chemioterapia. Si tratta in sostanza di farmaci che idealmente dovrebbero attaccare solamente le cellule tumorali, preservando invece quelle sane. Tuttavia ad oggi questo farmaco ideale non esiste e molto spesso accade che i farmaci risultino tossici anche per i tessuti sani. Rimane quindi fondamentale lo studio approfondito dei tumori per capire a livello molecolare – è qui che agiscono i farmaci infatti – come agisce la malattia e sperabilmente a partire da questo come bloccarla. Questo permette di sviluppare nuovi farmaci più efficacie e meno tossici. Lo studio sul tumore al seno triplo negativo ha questo obiettivo. Le terapie farmacologiche mirate, assieme all’immunoterapia, segnano una delle frontiere della medicina moderna.

Immunoterapia utilizzata contro il tumore al seno

Il tumore al seno triplo negativo

Il tumore al seno triplo negativo è un sottotipo altamente aggressivo di tumori al seno, che rappresenta il 15-20% dei casi di cancro al seno, ma rappresenta il 25% dei decessi per cancro al seno. Inoltre, ha un tasso metastatico più elevato entro cinque anni dalla diagnosi e un tasso di sopravvivenza globale più basso rispetto ai sottotipi di cancro positivi al recettore. Gli scienziati non si spiegano ancora il perché, ma questo cancro è anche più comune tra le donne di colore e più giovani. il dottor Mathieu Lupien, scienziato senior al Princess Margaret Cancer Center, afferma:

Questa malattia non ha una medicina di precisione, quindi i pazienti vengono trattati con la chemioterapia perché non abbiamo un obiettivo terapeutico definito. Inizialmente, funziona per alcuni pazienti, ma quasi un quarto dei pazienti recidiva entro cinque anni dalla diagnosi e molti sviluppano tumori resistenti alla chemioterapia.

Queste terribili statistiche significano che dobbiamo migliorare la nostra comprensione delle basi molecolari per lo sviluppo di questo cancro per scoprire bersagli efficaci e precisi per i farmaci e un test di accompagnamento per identificare quali pazienti hanno maggiori probabilità di trarre il massimo beneficio da tale terapia.

Lo studio

Nella ricerca guidata dalla Drs. Cheryl Arrowsmith e Mathieu Lupien presso il Princess Margaret Cancer Center , pubblicato su Nature Communications , 21 agosto 2020, il team scientifico ha trovato un approccio promettente con un biomarcatore proteico che potrebbe potenzialmente identificare i pazienti più adatti ad una terapia più precisa e mirata in futuro. Utilizzando una raccolta di diverse linee cellulari derivate dal paziente affetto da tumore al seno triplo negativo, i ricercatori sono stati in grado di testare la loro sensibilità alle “sonde chimiche” (composti sperimentali simili a farmaci) contro gli inibitori di un gatekeeper metabolico chiamato GLUT1. Hanno trovato una correlazione tra cellule con livelli variabili di RB1, una proteina coinvolta nel metabolismo cellulare, nonché una proteina soppressore del tumore e una diminuzione della crescita in queste cellule tumorali.

Coltura tridimensionale di cellule di cancro al seno umano, con DNA colorato in blu e una proteina nella membrana della superficie cellulare colorata in verde. Immagine creata nel 2014 da Tom Misteli, Ph.D., e Karen Meaburn, Ph.D. presso il NIH IRP.

Il metabolismo e il tumore al seno triplo negativo

Tutti i tumori hanno stati metabolici alterati, spiega il dottor Arrowsmith, perché la loro crescita esplosiva richiede enormi quantità sostanze nutritive, come il glucosio, per fomentare la loro sopravvivenza e crescita. Avere accesso a diversi modelli cellulari di tumore al seno triplo negativo ci consente di distinguere dove funzionerà il potenziale farmaco e dove non funzionerà, afferma il dott. Lupien, che è anche professore associato presso il Dipartimento di biofisica medica:

Senza questo ampio spettro di campioni, avremmo potuto perdere il sottogruppo di tumori al seno triplo negativo che rispondono al nostro composto.

In particolare, il composto prende di mira GLUT1, facente parte di un complesso molecolare che trasporta il glucosio per aumentare l’energia metabolica nel sottogruppo di cellule tumorali con alti livelli di proteina RB1; questo tende a bloccare la crescita della massa tumorale. Il blocco di questa “supply chain” ha “affamato” le cellule tumorali, rendendole più reattive o sensibili al composto chimico, dimostrando che questo è una strada promettente per sviluppare nuove terapie antitumorali. Questo lavoro mostra che diversi livelli di RB1 possono essere utilizzati come biomarcatori biologici per discriminare tra le cellule che rispondono al trattamento e quelle che non rispondono, afferma il dottor Arrowsmith.

Una terapia mirata contro i tumori

Abbinare il paziente giusto al farmaco giusto è una sfida importante nella ricerca e nel trattamento del cancro, afferma il dottor Arrowsmith, che è anche Chief Scientist presso i laboratori dello Structural Genomics Consortium di Toronto e professore di biofisica medica presso l’Università di Toronto. Sottolinea che diversi cambiamenti nelle cellule tumorali guidano la loro crescita anormale, compresi i cambiamenti genetici, epigenetici, metabolici e cromosomici che mutano e cambiano nel tempo. Questa eterogeneità nelle cellule tumorali, che cambia e si adatta costantemente nel tempo, consente alle cellule tumorali di prosperare ed eludere le terapie convenzionali. Ecco perché molti nuovi potenziali farmaci falliscono, afferma il dottor Arrowsmith, perché queste molteplici combinazioni di cambiamenti nelle cellule tumorali sono complesse e dinamiche:

Quello che stiamo cercando di fare è capire in dettaglio quale sottoinsieme di farmaci è efficace nel mirare ai minimi cambiamenti molecolari nelle cellule tumorali.

È come colpire una talpa quando provi a curare il cancro con un farmaco. Non appena capisci come fermare un meccanismo che spinge la canaglia cellulare, le cellule tumorali si adattano e continuano a crescere.

Questa è la grande sfida nel trattamento del cancro. Più comprendiamo la complessità molecolare delle cellule tumorali , più possiamo mirare con precisione. E saremo in grado di realizzare farmaci contro il cancro abbinati a cambiamenti specifici nella cellula tumorale, con maggiori possibilità di trovare una cura efficacie.

In sostanza stiamo combattendo contro noi stessi, contro gli stessi potenti meccanismi che madre natura ha sviluppato in milioni di anni per adattarsi a sopravvivere. Grazie a questo studio è stato possibile tracciare le basi per uno sviluppo e test dei nuovi farmaci più rapido. Dalla sezione scienze è tutto, continuate a seguici per tante news ed approfondimenti.