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Scopri come l’ingegneria molecolare ha creato semaglutide, tirzepatide e retatrutide, peptidi che mimano gli ormoni intestinali per trattare obesità
Dalla catena laterale di acido grasso all’emivita di una settimana: cosa distingue gli agonisti di uno, due o tre recettori e cosa hanno mostrato i grandi trial pubblicati sul New England Journal of Medicine.
Nel giro di pochi anni tre peptidi dal nome simile sono passati dai laboratori di chimica farmaceutica alla conversazione quotidiana: semaglutide, tirzepatide e retatrutide. Tutti e tre imitano ormoni che l’intestino produce dopo un pasto. Dietro quei nomi c’è un lavoro di ingegneria molecolare che spiega sia la differenza tra loro (uno, due o tre recettori bersaglio) sia la caratteristica che li accomuna: restare in circolo per giorni invece che per minuti.
Il problema di partenza: un ormone che dura due minuti
Il GLP-1 (glucagon-like peptide-1) è un ormone di 30 amminoacidi che l’intestino rilascia dopo aver mangiato. Segnala al pancreas di produrre insulina, rallenta lo svuotamento dello stomaco e comunica al cervello un senso di sazietà. Ha però un difetto, per chi vuole studiarlo: un enzima chiamato DPP-4 lo taglia in circa due minuti, e i reni eliminano quel che resta poco dopo. Il GLP-1 nativo è, di fatto, un messaggio istantaneo. Trasformarlo in qualcosa che dura una settimana è stato il primo compito dell’ingegneria dei peptidi.
Tre trucchi per allungare la vita di un peptide
La soluzione è descritta nell’articolo che presenta la scoperta della semaglutide, pubblicato sul Journal of Medicinal Chemistry nel 2015. I chimici hanno applicato tre modifiche alla sequenza del GLP-1 umano. La prima è la sostituzione dell’amminoacido nella posizione che la DPP-4 riconosce con un amminoacido non naturale (l’acido alfa-amminoisobutirrico, Aib) che l’enzima non riesce a tagliare. La seconda è l’aggiunta di una catena laterale: un acido grasso a 18 atomi di carbonio con due gruppi carbossilici, agganciato a una lisina tramite un breve linker. La terza elimina un secondo possibile punto di attacco, così la catena si lega in un’unica posizione ben definita.
La catena grassa è il cuore dell’idea. Nel sangue si lega in modo reversibile all’albumina, la proteina più abbondante del plasma, e il peptide viaggia agganciato a una molecola troppo grande per essere filtrata dai reni. Quando si stacca è libero di raggiungere il recettore; poi si riaggancia. Il risultato è un’emivita di circa una settimana, contro i pochi minuti dell’ormone di partenza. Chi si occupa di elettronica riconoscerà il principio: un condensatore che si scarica lentamente attraverso una resistenza, invece di un impulso che si esaurisce all’istante.
Da uno a due recettori: tirzepatide
Il passo successivo è stato chiedersi se un solo peptide potesse attivare più di un recettore. Il GIP (polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente) è un secondo ormone intestinale, con una sequenza imparentata con quella del GLP-1, ma non identica. La tirzepatide è un peptide di 39 amminoacidi costruito sull’impalcatura del GIP e riscritto in alcune posizioni in modo da riconoscere anche il recettore del GLP-1. Applica la stessa logica della semaglutide: due residui Aib, uno dei quali nella posizione attaccata dalla DPP-4, e una catena di acido grasso a 20 atomi di carbonio per legare l’albumina, con un’emivita di circa cinque giorni. L’affinità non è bilanciata: la molecola preferisce il recettore del GIP, per scelta dei progettisti. Un laboratorio che lavora con la tirzepatide in saggi cellulari misura proprio questo: quanto segnale produce ciascun recettore a parità di concentrazione.
Tre recettori in una sola molecola: retatrutide
La retatrutide aggiunge un terzo bersaglio, il recettore del glucagone, l’ormone che il pancreas usa per mobilitare energia dal fegato. Anche qui la base è la sequenza del GIP, modificata per attivare tre recettori nelle proporzioni desiderate, con la consueta catena grassa e un’emivita di circa sei giorni. È il caso più delicato da progettare, perché ogni sostituzione che migliora l’affinità per un recettore rischia di peggiorare quella per un altro: il lavoro assomiglia a regolare tre cursori di un equalizzatore con una sola manopola.
Cosa hanno trovato i grandi trial
I tre peptidi hanno trial clinici pubblicati sulla stessa rivista, il New England Journal of Medicine, e leggerli in sequenza mostra la progressione.
Lo studio STEP 1, pubblicato nel 2021, ha seguito 1.961 adulti con sovrappeso o obesità per 68 settimane: con la semaglutide il peso corporeo è sceso in media del 14,9%, contro il 2,4% con placebo. SURMOUNT-1, pubblicato nel 2022, ha coinvolto 2.539 adulti per 72 settimane: con la tirzepatide la riduzione media è andata dal 15,0% al 20,9% a seconda del braccio di trattamento, contro il 3,1% del placebo. Lo studio di fase 2 sulla retatrutide, pubblicato nel 2023, ha seguito 338 adulti per 48 settimane: nel braccio con l’esposizione maggiore la riduzione media è stata del 24,2%, contro il 2,1% del placebo.
Sono studi diversi per durata e campione, non confronti diretti. La direzione, da un recettore a tre, è però leggibile anche per un non specialista.
Dove va la ricerca di base
Chiusi i grandi trial, la ricerca di base non si è fermata. In Europa molti gruppi accademici usano questi peptidi per capire meglio i recettori: linee cellulari che esprimono un solo recettore per misurare selettività e potenza, studi sul signaling bias (quale via intracellulare viene attivata di più), esperimenti sulla stabilità in plasma e sul legame con l’albumina, modelli preclinici di metabolismo e comportamento alimentare. Un altro filone riguarda la sintesi, con rese migliori e meno impurezze.
Per misurare differenze di affinità sottili serve un reagente ben caratterizzato: un laboratorio che acquista la semaglutide per questi saggi si aspetta una purezza ≥99% (HPLC), con certificato di analisi disponibile su richiesta. Pepcore, fornitore di peptidi per la ricerca con sede nei Paesi Bassi e spedizione tracciata verso l’Italia, è un esempio di questa realtà europea.
Tre molecole, una stessa cassetta degli attrezzi: un amminoacido non naturale, una catena grassa, l’albumina come vettore. È una storia di ingegneria più che di fortuna.
I prodotti citati sono destinati esclusivamente all’uso in laboratorio e alla ricerca, non all’uso umano o veterinario.
Fonti
- Lau J et al. (2015). Discovery of the Once-Weekly Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) Analogue Semaglutide. Journal of Medicinal Chemistry.
- Wilding JPH et al. (2021). Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. The New England Journal of Medicine.
- Jastreboff AM et al. (2022). Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. The New England Journal of Medicine.
- Jastreboff AM et al. (2023). Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity: A Phase 2 Trial. The New England Journal of Medicine.
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